SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 导致广泛逃避中和抗体反应

2021年11月24日，一个新的SARS CoV-2病毒分离物OmicronB.1.1.529的序列被公布，其中Spike（S）的突变远远多于之前报道的变体。报道的变种。疫苗接种者和恢复期受试者的血清对Omicron的中和滴度为0。以及Alpha、Beta、Gamma、Delta感染者的血清中和Omicron的滴度大大降低或无法中和。大幅降低或无法中和。对Omicron的滴度在第三批疫苗中得到提高，并且在已接种和正在接种的病例中都很高。在接种疫苗和被Delta感染的病例中都很高。Omicron的突变使大多数A型血的中和作用消失或大大降低。大批强效单克隆抗体和商业开发中的抗体中，Omicron的突变敲除或大大降低了中和作用。和商业开发中的抗体。Omicron S的结构变化来自于 早期病毒的结构变化，结合赋予ACE2紧密结合的突变，释放出由免疫逃逸驱动的进化。在免疫逃逸的驱动下，导致ACE2结合部位的大量突变 导致ACE2结合位点的大量突变，从而使受体亲和力与早期大流行病毒的亲和力重新平衡。

结论

首批4个Omicron序列于2021年11月24日被存入。几天之内就出现了遥远的国际传播，由于它的高传播性和感染以前接触过或接种过疫苗的人的能力，它引起了极大的关注。在英国首次发现该病毒仅三周后，伦敦的Omicron病例就超过了Delta，而且英国每天的新病例数量超过了该大流行的任何时期。在接下来的几周里 未来几周，疾病的严重性将变得更加清晰。

在Omicron S中发现的突变的密度（包括缺失和插入）是非常大的。异常，是以前变体中观察到的三倍以上。在S中，正如其他变体所观察到的 正如在其他变体中观察到的，NTD、RBD和furin裂解位点区域是突变的热点。在RBD内，突变集中于 ACE2相互作用的表面和右侧。

大多数强效中和抗体结合在ACE2的足上，或在其附近（颈部和肩部表位），并阻止S与ACE2的相互作用，从而防止病毒附着在宿主细胞上。还有两类强效的中和mAbs，首先是 与N343聚糖（右侧表位）紧密结合的抗体，例如Vir S309（Pinto等人，2020），包括我们分析中使用的Beta 49、50和53抗体。这些mAbs与ACE2的结合位点相距甚远，不会阻止ACE2的 相互作用，其作用机制可能是破坏S三聚体的稳定性。最后。最后，与NTD上的超位点结合的抗体也可以有效地中和，尽管NTD抗体的作用机制是什么？NTD抗体的作用机制仍然不明确。这三个位点的多个突变：受体结合位点、N343附近的 在Omicron中发现了这三个位点的多个突变：受体结合位点、N343糖体的近端和NTD，并导致对自然界的中和滴度大幅降低。导致自然免疫或疫苗血清的中和滴度大幅降低，许多血清显示出完全的 中和失败。这一点，加上有效的mAb普遍不能中和Omicron 中和Omicron的广泛失败，表明它们的进化有一个规避免疫作用的驱动力。

左侧的表位在Omicron中没有发生突变，它所使用的抗体并不阻断ACE2的结合，而是具有保护作用。阻止ACE2的结合，但有保护作用。这里我们通过结构和亲和力测量，该表位在Omicron中保持不变。

在通过酵母展示法反复选择ACE2的高亲和力后，RBD-62（I358F, V445K, N460K, I468T, T470M, S477N, E484K, Q498R, N501Y）成为亲和力最高的克隆，对ACE2的亲和力从武汉RBD的17nM增加到RBD-62的16pM，增长了1000倍。令人震惊的是，RBD-62的高亲和力的关键贡献者都存在于Omicron中。有趣的是，K417M、E484K、Q493R、Q498R和N501Y的突变组合在小鼠肺部经过30次传递后也出现了。这种适应小鼠的病毒毒力很强，引起的疾病也更严重。出现的 E484K、Q493H/R、Q498R和N501Y在酵母展示和小鼠适应性实验中的出现是 这有力地表明，与ACE2更紧密的结合也促进了更有效的传播。

然而，在Omicron中，对ACE2的整体亲和力并没有增加，这表明了一种不同的策略。由于S477N、Q498R和N501Y的突变可能会使ACE2的亲和力增加37倍，我们假设这些变化也在RBD-62中发现。假设这些变化（也在RBD-62中发现）有助于将RBD固定在ACE2上。让受体结合图案的其余部分有更多的自由来发展进一步的突变。包括那些降低ACE2亲和力的突变，以逃避中和抗体反应。反应。事实上，K417N、T478K、G496S、Y505H和三重S371L、S373P、S375F降低了 对ACE2的亲和力，同时推动免疫规避。所有这些都是在分离的Omicole的结构变化非常小的情况下实现的。隔离的Omicron RBD的结构变化就能实现。

这些观察为蛋白质-蛋白质结合位点的可塑性提供了宝贵的经验。保持nM的结合亲和力。因此，虽然极端 25个氨基酸的受体足迹周围的强效中和抗体的浓度 暗示这将是SARS-CoV-2的一个致命弱点，因为ACE2对其变异性造成了限制。对其变异性的限制（因此受体结合点有时会被隐藏起来 。在实践中，这个部位具有非凡的可塑性，可以吸收突变的变化，同时保留亲和力。突变的变化，同时保留对ACE2的亲和力，是逃避抗体反应的有力武器。抗体反应的有力武器。这种受体结合位点的伪装以前也被观察过，但似乎通过498号和488号基因对ACE2受体的锁定，在某一点上获得了对ACE2受体的锁定。在一个点上获得锁定，通过498和相关的突变，许多其他能量上不太有利的 变化可以被容忍，从而助长了抗原逃逸。因此，通过突变受体结合点 因此，通过突变受体结合点，病毒可以调节ACE2的亲和力和潜在的传播性，同时又可以 同时逃避抗体反应。

Omicron是如何进化的还在争论之中。这里介绍的结果表明，免疫规避 是其进化的主要驱动力，牺牲了亲和力增强的突变而优化了 免疫逃避的突变。例如，这可能是由一个单一的 免疫力低下的个体，在农村没有监控的人群中进一步进化而发生。(Clark等人，2021）。以前曾在长期感染HIV+的人和其他免疫力低下的人中观察到病毒的进化。个人和其他免疫力低下的病例中观察到病毒的进化，导致N501Y的表达。E484K和K417T突变。什么 从非同义突变和同义突变的比例来看，似乎是毫无疑问的（在所有S.A.S.中只有一个 从非同义突变和同义突变的比例来看（所有S中只有一个同义突变），进化是由S的强大选择压力驱动的。据预测，通过自然感染或疫苗接种提高免疫力将增加对S的选择压力。疫苗接种会增加寻找易感宿主的选择压力。传播性或抗体规避，似乎Omicron已经实现了这两个目标 尽管我们的数据只直接说明了抗体规避问题。

除了ACE2足迹的变化之外，Omicron RBD还拥有三组突变 从丝氨酸到更笨重的疏水残基的三联突变，这是一个在任何其他的 Sarbecoviruses中没有发现。这引入了结构上的变化，并可能导致形成脂质结合口袋的能力丧失。脂质结合袋的能力，而这种能力通常可以帮助病毒从受感染的细胞中释放出来。其中一个 这些突变之一需要对密码子进行双重改变，这就加强了它的重要性。可以想象，它与498号残基的变化有协同作用，也许可以解释为什么这个 突变没有更早地建立起来。

对于大多数mAbs来说，相互作用的变化是如此严重，以至于活性完全丧失或严重受损。严重受损。这也延伸到了为临床使用而开发的一组mAbs，其活性 期刊预检 25 大多数的活性都丧失了，AZD8895和ADG20的活性大大降低，而Vir S309的活性降低得比较温和。

Omicron现在已经在许多国家站稳了脚跟，在英国，它的加倍时间估计为2.5天。2.5天的时间，2剂疫苗似乎对感染的保护很低，而3剂疫苗则提供更好的保护。2个剂量的疫苗似乎能提供较低的感染保护，而3个剂量的疫苗则能提供更好的保护。人们相当担心Omicron会迅速取代Delta，并导致巨大和急剧的高峰。Delta，并在2022年初造成一个巨大而尖锐的感染高峰。这很可能会导致大量的 传播性和免疫规避的大幅提高是造成Omicron感染爆炸性增长的原因。Omicron感染的爆炸性增长。目前，控制Omicron的传播的唯一选择，除了社会疏远和戴口罩之外，只有一个办法。社会疏远和戴口罩，唯一的选择是用含有武汉抗原的疫苗进行接种。以提高反应，使其达到足够高的滴度，从而提供一些保护。然而，由于 Omicron的抗原距离可能要求开发针对该菌株的疫苗。然后就会出现如何使用这些疫苗的问题；接种Omicron疫苗可能会对Omicron提供良好的保护。可能对Omicron有很好的保护作用，但对其他菌株则没有很好的保护作用。菌株的保护。因此，Omicron似乎有可能导致从目前的 的单价疫苗转向含有抗原的多价疫苗，如武汉S型。抗原图谱的中心是武汉或阿尔法，而Omicron或其他S基因位于图谱的最边缘。与流感疫苗中使用的多价策略相似。疫苗中使用的多价策略。

综上所述，我们提出的数据显示，Omicron中存在的大量突变导致免疫血清的中和能力大幅下降，mAb失效。这似乎导致了疫苗有效性的下降，但疫苗不太可能完全失败，希望虽然疫苗的突破性进展期刊预证明26会发生，但对严重疾病的保护将得以维持，也许是通过T细胞。疫苗诱导的T细胞对SARS-CoV-2的反应很可能比抗体反应的影响要小。第三剂量的疫苗增强剂可以大幅提高对Omicron的中和滴度，在英国等国家，它是对Omicron反应的主要支柱。广泛的 疫苗的突破可能会要求生产为Omicron量身定做的疫苗，并且 单克隆抗体的失败同样也可能导致第二代 靶向Omicron的mAbs。

在每一个新的变体出现后，人们提出的一个问题是SARS-CoV-2是否已经达到进化的极限。是否已经达到了进化的极限。对Omicron的突变进行分析表明，除了S371L之外，其他的突变只需要单核苷酸的变化。S371L外，所有其他的突变只需要单核苷酸的变化。双核苷酸突变和表观突变更难达到，但却为未来的变体开辟了巨大的未开发的 的潜力。全球控制措施对于避免这种情况至关重要。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01578-6

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