转录因子IRF5已被研究用于治疗自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）。然而，IRF5在疾病治疗过程中的激活与抑制作用尚不清楚。在此，我们的研究表明，处于发病期和缓解期的SLE患者都检测到IRF5和干扰素刺激基因的异常激活。在小鼠系统性红斑狼疮模型中，部分抑制IRF5优于完全抑制I型干扰素信号，这可能是由于IRF5在氧化磷酸化后的作用。研究进一步证明，通过IRF5条件性缺失和新开发的IRF5小分子抑制剂对IRF5的抑制作用，能抑制疾病的发展，并对维持缓解效果。这些结果表明，抑制IRF5是系统性红斑狼疮疗法的潜在治疗手段，从而促进IRF5抑制剂的药物发现研究。

结论

在这项研究中，证明AP-SLE患者的IRF5过度激活甚至在RP-SLE患者中也持续存在。这种持续的IRF5过度激活水平与血清中的自身抗体水平呈正相关。与这些发现相一致的是，无论有无标准疗法，都能观察到IRF5的激活。这些结果表明，目前治疗系统性红斑狼疮的大多数疗法都不能缓解IRF5的过度激活。我们可以推断，RP-系统性红斑狼疮中持续的IRF5过度激活维持着一种疾病的 "燃烧 "状态。尽管RP-SLE患者几乎没有明显的临床症状，但IRF5仍在先天免疫细胞中被激活，至少有足够数量的I型IFN来诱导ISG的表达，并可能促进线粒体中的OXPHOS。这些 "余烬 "可能导致在缓解期经常检测到的残留的自身抗体的产生。然后形成免疫复合物并再次激活先天免疫细胞中的IRF5，从而建立起一个隐藏的恶性循环。虽然炎症本身受到标准护理药物的抑制，如糖皮质激素和免疫抑制剂，但药物停用、感染或其他环境因素可能引发这种IRF5依赖性恶性循环的放大，导致系统性红斑狼疮发作。

在SLE患者中，IRF5被过度激活的单核细胞（第一和第三四分位数分别为2.8%和11%）是如何影响疾病的发病机制的？以前的一项研究表明，SLE患者的循环炎症CD5^-CD163⁺CD14⁺细胞数增多，当用SLE血清培养时，它们会产生IFN-α和促炎症细胞因子。在本研究中，我们分选单核细胞的控制策略不能排除这种新的细胞类型。因此，很容易推测IRF5在这些单核细胞炎症性DC中被过度激活。另一种可能性是大多数具有激活IRF5的免疫细胞迁移到外周组织；因此，外周血中具有激活IRF5的细胞比例似乎很小。

通过小鼠SLE模型，本研究探讨了IRF5靶向的治疗意义。IRF5下调相当有效，而IFNAR1下调则不足以抑制Lyn缺陷小鼠的SLE样疾病。最近IFNAR1拮抗剂抗体anifrolumab的临床试验显示，与抑制剂相比，系统性红斑狼疮患者的疾病活动有统计学意义的减少。然而，这种减少并不明显，而且还观察到相当高的复发率。我们的结果表明，抑制IRF5可能解决这个问题。我们表明，IRF5不仅参与诱导ISG，而且还参与诱导OXPHOS基因和线粒体活动，参与SLE的发病机制。已有研究表明，线粒体超极化会诱发活性氧（ROS）的产生。ROS水平过高的线粒体功能紊乱，容易将线粒体DNA挤压到细胞质中，刺激TLR9、cGAS-STING或炎症体途径。因此，我们设想IRF5介导的线粒体功能障碍可能会促进SLE的恶性循环，即含有自身抗体和核酸的免疫复合物刺激多种类型的细胞，诱导细胞因子，进一步激活免疫细胞。探索IRF5在相关细胞类型中的直接靶基因将是一个有趣的挑战，例如单核细胞、pDCs和上述的CD5^-CD163⁺CD14⁺细胞。

在患病的Lyn缺陷小鼠中，IRF5条件性缺失不仅抑制了ISG的表达，而且完全抑制了血清中抗dsDNA抗体水平的升高，表明新的自体反应性浆细胞的形成受到了抑制，尽管Lyn缺陷仍然存在。值得一提的是，最近的一项研究表明，分泌自体抗体的浆细胞是由CD11c⁺T-bet⁺B细胞产生的，其产生方式依赖于TLR7信号传导，已知这涉及IRF5。事实上，IRF5被报告为年龄相关的B细胞的形成所必需，这是CD11c⁺T-bet⁺B细胞的一个亚群。另一方面，IRF5条件性缺失无法将血清中的自身抗体浓度降低到低于IRF5缺失开始时观察到的水平，这可能是由于LLPCs的存在。然而，在Lyn缺陷小鼠中条件性剔除IRF5和在NZB/W F1小鼠中给予新发现的原型IRF5抑制剂都显示，一旦LLPCs被BZ耗尽，IRF5抑制可以有效维持缓解。LLPCs是不分裂的细胞，因此被认为对糖皮质激素和抗增殖剂有抵抗力。消除LLPCs的候选药物（除BZ外）是atacicept，它能抑制BAFF和一种增殖诱导配体与它们的受体包括B细胞成熟抗原（BCMA）的结合，因为BCMA缺陷的小鼠中浆细胞的存活受到影响。尽管阿昔洛韦在SLE中的长期（52周）临床试验因严重的不良反应而中止，但另一项临床试验（短期，24周）显示其疗效而没有增加严重不良症状的风险，表明阿昔洛韦对短期治疗有用。

考虑到我们对系统性红斑狼疮患者样本和小鼠系统性红斑狼疮模型的分析结果，我们设想利用IRF5抑制剂对系统性红斑狼疮进行新的治疗，具体如下。首先，评估系统性红斑狼疮患者的PBMCs的IRF5激活状态，作为IRF5抑制剂治疗的辅助诊断方法。显示IRF5过度激活的患者将被转到标准缓解诱导疗法和IRF5抑制剂的联合治疗。由IRF5抑制剂和标准药物一起诱导的长期缓解可能最终导致LLPCs和自身抗体的消失。如果自身抗体水平仍然很高，则在短期内使用抗LLPC药物，如BZ或Atacicept，以诱导深度缓解。最终，联合治疗被IRF5抑制剂单药治疗取代，以维持缓解。最近的一项研究报道了在SLE模型小鼠中使用一种细胞渗透性肽抑制剂靶向IRF5的疗效，这也证实了我们目前的结果。总之，我们的研究结果表明，抑制IRF5可能克服目前SLE疗法的局限性，从而促进IRF5抑制剂的药物发现研究。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24609-4

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